臨床上常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素、華法林和新型口服抗凝藥等，這些藥物的臨床價值已得到臨床試驗的驗證。然而，由于抗凝藥物也存在一定的出血風險，在臨床應用過程中需進行相應的評估和監(jiān)測，以達到更好的抗凝效果并減少出血風險。

抗凝藥物與監(jiān)測試驗

表1 主要抗凝藥物及監(jiān)測試驗

表2 抗凝藥物監(jiān)測的必要性

表3 抗凝監(jiān)測試驗的應用特點

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華法林

華法林在口服后迅速由胃腸道吸收，90 min后血藥濃度達到峰值，生物利用度高，半衰期36~42 h，安全性和有效性與藥物劑量相關。

華法林可用于治療心臟機械瓣膜、非瓣膜性房顫、深靜脈血栓形成、肺血栓栓塞癥、人工血管植入、急性冠脈綜合征、抗磷脂綜合征等。因華法林能夠透過胎盤屏障，造成早孕階段的胎兒畸形風險，因此妊娠期是華法林應用的相對禁忌。

多種因素會影響華法林的抗凝效果，如食物、藥物、基因等，使其療效不穩(wěn)定，在不同個體間華法林的劑量-效應關系差異很大，并易受遺傳和環(huán)境因素的影響，藥代動力學和藥效學不易穩(wěn)定。

表4 藥品、食品、膳食補充劑與華法林的相互作用：增強

表5 藥品、食品、膳食補充劑與華法林的相互作用：抑制

可利用凝血酶原時間國際標準化比值（INR）監(jiān)測華法林。由于華法林起效慢，在口服初期（第1~2天），INR變化不明顯；在第3~5天，INR顯著增高。

在華法林給藥初期，患者需重疊使用肝素或低分子肝素5天，直至INR延長至有效治療范圍。

普通肝素

普通肝素（UFH）是由高度硫酸化多糖鏈構成，分子量可達30000 Dal，有多達45個糖單位，但其中只有1/3的糖鏈有戊糖序列。戊糖序列與抗凝血酶有高度親和力，產(chǎn)生抗凝效果。

1. APTT監(jiān)測

小劑量UFH時，在不同個體或疾病階段時的生物利用度差異顯著，甚至無法達到預期抗凝效果，APTT的可靠性不足。大劑量UFH時，UFH超出APTT監(jiān)測線性范圍，用ACT監(jiān)測。中等劑量UFH時，通常用APTT監(jiān)測。

由于不同檢測系統(tǒng)的APTT參考值并不相同，因此，連續(xù)監(jiān)測時應盡量統(tǒng)一APTT的數(shù)據(jù)來源。

UHF的治療水平應維持在基線值的1.5~2.5倍。需注意，即使APTT在治療范圍內(nèi)，也可出現(xiàn)嚴重出血。

2. 靜脈給藥監(jiān)測

在開始治療后的最初24 h內(nèi)，每4~6 h監(jiān)測APTT，根據(jù)APTT調(diào)整劑量，使APTT在24 h內(nèi)達到并維持于正常值的1.5~2.5倍。達到穩(wěn)定治療水平后，改為每天測定APTT一次。

表6 靜脈泵入UFH時APTT的監(jiān)測與藥物調(diào)整

需注意，狼瘡抗凝物可干擾依賴磷脂的凝血過程，使APTT假性延長。因此，對于狼瘡抗凝物陽性的靜脈血栓患者進行抗凝治療時需注意。

低分子肝素

低分子肝素（LMWH）與血漿蛋白質(zhì)的親和力低于UFH，皮下注射損失小，抗凝效果更可預測，半衰期更長。由于LMWH經(jīng)腎臟清除，嚴重腎功能不全（Ccr＜30 mL/min）時，應適當減量或禁用。在治療范圍內(nèi)，LMWH藥代動力學與體重相關。

表7 肝素、低分子肝素、磺達肝癸鈉對比

1. 使用anti-Xa監(jiān)測LMWH的特殊情況

特殊情況：嚴重出血或出血傾向、體重超重、低體重（男＜57 kg，女＜45 kg）、出血風險增加、腎損害（Ccr＜30 ml/min）、合并用藥、妊娠期婦女、高齡。

在給藥初期即進行anti-Xa監(jiān)測，LMWH皮下注射4小時，采血監(jiān)測。血漿anti-Xa峰值出現(xiàn)在皮下注射4小時后，谷值在下一次給藥前。每天2次給藥，達峰目標值為0.6~1.0 IU/mL；每天1次給藥，達峰目標值為1.0~2.0 IU/mL。

對于嚴重腎功能不全（Ccr＜30mL/min）的癌癥患者，建議根據(jù)LMWH應用后anti-Xa結果調(diào)整劑量，特別是谷值濃度。應考慮在給藥初期即進行anti-Xa監(jiān)測，在治療開始的第1個月，LMWH皮下注射4小時后采血監(jiān)測。

2. 肝素誘導的血小板減少癥

肝素誘導的血小板減少癥（HIT）是一種在肝素治療過程中，由自身抗體介導的嚴重副作用。臨床表現(xiàn)為：血小板計數(shù)降低；動靜脈血栓，可致殘或致死；普通肝素常見；發(fā)病率低，臨床后果嚴重。

可用4Ts評分+HIT抗體檢測（混合抗體或特異性抗體）進行診斷。4Ts評分：0~3分提示低度可能性，發(fā)病概率＜5%；4~5分提示中度可能性，發(fā)病概率10%~30%；6~8分提示高度可能性，發(fā)病概率30%~80%。

HIT的治療方法為停止肝素用藥，并使用替代抗凝藥物。

阿加曲班和比伐盧定

急性期使用阿加曲班或比伐盧定，需監(jiān)測APTT：

?阿加曲班和比伐盧定均可導致APTT劑量依賴性延長

?阿加曲班：半衰期45 min（肝功能正常），APTT-R：1.5~3.0

?比伐盧定：半衰期25 min（腎功能正常），APTT-R：1.5~2.5

INR監(jiān)測華法林橋接阿加曲班或比伐盧定：

?華法林橋接阿加曲班或比伐盧定，需至少重疊5天

?當INR達標24 h后，停用阿加曲班或比伐盧定

?阿加曲班與華法林重疊使用時，會增強對凝血酶活性的抑制，使INR增高更為顯著（INR 3.0~4.0，并維持2天）

?在停用阿加曲班或比伐盧定后，應在2~6 h內(nèi)重新檢測INR，以明確是否處于治療范圍

新型口服抗凝藥

需要監(jiān)測的特殊情況：可能致命的大出血、硬膜外間隙阻滯麻醉、急性卒中患者需溶栓治療、使用影響利伐沙班代謝的藥物、胃腸道營養(yǎng)吸收不良、急性腎損害、急診外科手術、藥物過量、體重過低或超重、抗凝治療失敗、高齡。

表8 新型口服抗凝劑的凝血指標檢測及應用

D-二聚體

D-二聚體濃度與纖維蛋白負荷量相關，因此連續(xù)監(jiān)測D-二聚體水平是現(xiàn)有條件下評估癌癥相關血液高凝趨勢或靜脈血栓栓塞的有效有段，在臨床中主要用于對癌癥患者進行靜脈血栓栓塞排除診斷和危險分層。

女性、初發(fā)無誘因靜脈血栓栓塞患者：3~6個月的規(guī)范化抗凝治療后，停止抗凝1個月，如D-二聚體呈陰性，則近端深靜脈血栓或肺栓塞風險較低。D-二聚體可作為確定是否延長抗凝治療的重要依據(jù)。

男性、初發(fā)無誘因靜脈血栓栓塞患者：抗凝治療后D-二聚體呈陰性時，不一定提示近端深靜脈血栓或肺栓塞復發(fā)風險并未顯著減弱，D-二聚體水平不是影響或是否延長抗凝治療的獨立因素（因為男性的靜脈血栓栓塞風險是女性的2倍）。

D-二聚體在抗栓治療的變化趨勢：

?抗凝治療時，D-二聚體降低的影響時間與療效相關

?半衰期短的抗凝藥物，D-二聚體增高提示抗凝效果差

?rt-PA溶栓治療時，D-二聚體增高的影響時間在2小時

?溶栓治療對陳舊性血栓效果差，特別是部分栓子為陳舊性

參考資料：

[2] 中華醫(yī)學會心血管病學分會. 華法林抗凝治療的中國專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2013, 52(1):76-82.

[3] 門劍龍. 抗栓治療療效的實驗室評價[R]. 第二十九屆長城國際心臟病學會議, 2018.